Estudio de la mosca de la fruta identifica genes que regulan la dopamina y el sueño

La dopamina en el cerebro influye en el movimiento, el aprendizaje, la motivación y el sueño. En los seres humanos, los problemas con la dopamina se relacionan con afecciones como la enfermedad de Parkinson, la depresión y los trastornos del sueño. Si bien los científicos saben mucho sobre cómo funciona la dopamina en el cerebro, saben menos sobre cómo el cuerpo controla sus niveles. Comprender esto podría ayudar a tratar enfermedades donde la dopamina se altera.

En un nuevo estudio publicado en iScience , investigadores del Baylor College of Medicine y del Instituto Neurológico Jan y Dan Duncan del Hospital Infantil de Texas (Duncan NRI) trabajaron con la mosca de la fruta de laboratorio para encontrar nuevos genes implicados en la regulación de los niveles de dopamina. La mosca de la fruta es un modelo potente para estudiar la función cerebral. Las moscas y los seres humanos no solo comparten muchos genes, sino que su corta vida las hace ideales para experimentos a gran escala.

Además de usar la dopamina para modular la actividad cerebral, al igual que los humanos, las moscas la utilizan para producir melanina, el pigmento que colorea su caparazón. Esto sugirió que los cambios en la dopamina podrían manifestarse como cambios en el color corporal, una pista visible que podríamos seguir con solo observar a estos animales.

Dr. Shinya Yamamoto, autor correspondiente,  profesor asociado en los departamentos de genética molecular y humana y de neurociencia en Baylor e investigador en el Duncan NRI

Los investigadores utilizaron la interferencia de ARN (ARNi), una técnica que silencia genes específicos, para analizar cientos de genes y determinar cuáles alteraban la pigmentación. Posteriormente, comprobaron si esos genes también modificaban los niveles de dopamina en el cerebro y si influían en comportamientos como el sueño.

"Comenzamos trabajando con más de 450 genes que, según se ha propuesto, afectan el color corporal de las moscas. Mediante nuestra técnica de silenciamiento génico, confirmamos 153 que modificaban la pigmentación de forma consistente", explicó Yamamoto. "Curiosamente, el 85 % de estos genes se conservan en humanos, y más de la mitad están relacionados con trastornos neurológicos como el autismo, la epilepsia y la discapacidad intelectual".

A continuación, el equipo evaluó si estos genes de pigmentación afectaban el comportamiento. Midieron los patrones de movimiento y sueño en moscas cuyas neuronas productoras de dopamina estaban silenciadas. De los 153 genes originales, 50 estaban relacionados con la locomoción o el sueño inusuales, lo que sugiere un posible papel en la función cerebral.

Los investigadores se centraron en 35 de estos genes, ya que también estaban presentes en personas y afectaban significativamente la pigmentación y el comportamiento de las moscas. Once genes modificaron significativamente los niveles de dopamina, principalmente reduciéndolos. Sin embargo, no se observó una relación clara entre el color del caparazón exterior de las moscas y los niveles de dopamina, lo que indica que la pigmentación no es un indicador preciso de la dopamina.

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"Luego, redujimos nuestro estudio a dos genes, mask y clu . Ambos genes redujeron la dopamina cerebral al silenciarse", explicó Yamamoto. "Experimentos posteriores revelaron que mask reduce la dopamina al reducir la expresión de la tirosina hidroxilasa, la enzima clave para la síntesis de dopamina. El gen clu también redujo la dopamina, pero mediante un mecanismo diferente".

La máscara silenciadora modificó los patrones de sueño de las moscas. Normalmente, las moscas anticipan la luz y se activan antes del amanecer. Las moscas sin máscara perdieron esta anticipación a la luz y durmieron más durante ese período. Alimentar a estas moscas con L-DOPA (un precursor de la dopamina) revirtió el efecto, lo que confirmó que los cambios en el sueño se debían a una reducción de dopamina. La máscara silenciadora también mitigó el efecto de la cafeína sobre la vigilia, que depende de la dopamina.

Por el contrario, silenciar el clu aumentó el sueño, pero no afectó la anticipación a la luz, y sus efectos no fueron compensados ​​por la L-DOPA. Esto sugiere que el clu influye indirectamente en la dopamina.

Al estudiar los genes que afectan la pigmentación de la cutícula, los investigadores pudieron identificar nuevos genes, mask y clu , que intervienen en la regulación de los niveles de dopamina en el cerebro. Los hallazgos ofrecen nuevas posibilidades para restaurar en las personas las alteraciones de la dopamina asociadas con trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos, como la adicción, la depresión, los trastornos del sueño y la esquizofrenia.

Otros colaboradores de este trabajo son Samantha L. Deal, Danqing Bei, Shelley B. Gibson, Harim Delgado-Seo, Yoko Fujita, Kyla Wilwayco, Elaine S. Seto y Amita Sehgal. Los autores están afiliados a la Facultad de Medicina de Baylor, al Instituto Nacional de Investigación (NRI) de Duncan y a la Universidad de Pensilvania.

Este trabajo contó con el apoyo de fondos iniciales del Duncan NRI y el Departamento de Genética Molecular y Humana de la Facultad de Medicina de Baylor, del programa IRACDA de la Universidad de Pensilvania (K12GM081259) y del Instituto Médico Howard Huges. Además, recibió apoyo del Centro de Investigación de Discapacidades Intelectuales y del Desarrollo (U54HD083092) del Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano Eunice Kennedy Shriver.